Hepatite medicamentosa: Como as medicações afetam o fígado?

Trata-se de inflamação do fígado causada por dano direto às suas células, conhecidas como hepatócitos. Muitas internações hospitalares acontecem por alterações do fígado decorrentes do uso de medicações. Cerca de 5% das internações hospitalares, assim como quase metade dos casos de insuficiência hepática aguda. Cerca de 10% dos transplantes de fígado são realizados por hepatite aguda medicamentosa em alguns centros.

Várias medicações podem causar hepatite e não se pode prever quais indivíduos são suscetíveis, mas aqueles que já têm outras formas de doença do fígado correm maior risco de desenvolver formas mais graves da doença.

Os mecanismos de desenvolvimento da hepatite medicamentosa ocorrem por etapas:

Fadiga celular com desgaste das mitocôndrias e eventuais reações imunológicas associadas;
Transição na permeabilidade mitocondrial, alterando a função da mitocôndria e a produção de energia para o metabolismo celular;
Apoptose ou necrose a partir do acúmulo de radicais livres nos hepatócitos.

A evolução da hepatite induzida por medicamentos geralmente é dose-dependente, além de depender da droga utilizada e da capacidade de metabolização da mesma.

O fígado funciona como uma usina, um centro de transformação e de desintoxicação, além de filtração de impurezas no organismo. Quando afetado, expõe o corpo a uma série de consequências que podem ser leves, moderadas e graves, podendo comprometer a própria vida. A agressão resulta em dois tipos de danos hepáticos: Hepatocelular, com aumento de TGO e TGP, ou colestático, com aumento de GGT e de bilirrubinas.

A sequência da lesão hepática é representada histologicamente pela ruptura das membranas dos hepatócitos, pelo rompimento das fibrilas de actina da superfície do hepatócito, redução do fluxo biliar, agressão às mitocôndrias por inativação do DNA mitocondrial e morte celular. Por estes motivos, a elevação das transaminases precede a elevação das bilirrubinas e estas últimas demoram mais para se normalizarem. Estes processos geralmente são assintomáticos, se não forem evolutivos, e transitórios, ocorrendo resolução após a descontinuação dos medicamentos.

Entre as medicações relacionadas à hepatite, estão: paracetamol; antibióticos e antifúngicos como a eritromicina, tetraciclina, sulfas, cetoconazol e nitrofurantoína; anabolizantes; drogas antipsicóticas e calmantes; antiarrítmicos (amiodarona); anti-hipertensivos (metildopa); antituberculosos (Rifampicina e Isoniazida); anticoncepcionais orais; anestésicos (halotano).

A frequência de dano hepático clinicamente relevante é de difícil elucidação, haja vista sua baixa incidência, e reações adversas importantes permanecem sendo relevadas para a retirada do agente responsável do mercado.

Agentes antirreumáticos são considerados, em geral, hepatotóxicos. Um estudo caso-controle que avaliou cerca de 1,64 milhão de pessoas submetidas ao uso de sulfassalazina e azatioprina concluiu que elas são as mais hepatotóxicas em relação a qualquer classe, sendo ambas associadas à incidência de dano hepático de cerca de 1 para 1.000 usuários.

O uso mensal de anti-inflamatórios, prescritos e não prescritos nos EUA, contribui com 6% e 24% das lesões hepáticas por medicações. Assim, ainda que rara, contribuem sobremaneira em virtude do uso indiscriminado dos mesmos.

Seguem exemplos de medicações que podem apresentar toxicidade ao fígado:

Alopurinol (usado na profilaxia de gota), Amiodarona (Anti-arrítmico), Amoxicilina-clavulanato (Antibiótico), Anticoncepcionais, Anabolizantes, Atorvastatina (usado para reduzir o colesterol), Azatioprina e 6-Mercaptopurina (imunossupressor), Bussulfano (usado para tratar câncer), Carbamazepina (Antiepiléptico), Cetoconazol (Antifúngico), Clorpromazina (Antipsicótico), Dantrolene (Relaxante muscular), Diclofenaco (Anti-inflamatório não esteroide), Didanosina (Antimicrobiano), Dissulfiram (anti-abuso de substâncias), Efavirenz (Antiviral), Eritromicina (Antibiótico), Fenitoína (Antiepiléptico), Floxuridina (Antineoplástico), Flucloxacilina (Antimicrobiano), Flutamida (Antitineoplásico), Halotano (anestésico), Hidralazina (Anti-hipertensivo), Ibuprofeno (anti-inflamatório), Infliximab (Imunossupressor), Interferón alfa (imunomodulador), Interferón beta (Esclerose Múltipla), Isoniazida (Antituberculose), Metotrexato (imunossupressor), Metildopa (anti-hipertensivo), Minociclina (Antibiótico), Nevirapina (antimicrobiano), Nimesulida (anti-inflamatório), Nitrofurantoína (Antibiótico), Propiltiouracil (tratamento de hipertireoidismo), Quinidina (anti-Arrítmico), Pirazinamida (Antituberculose), Rifampicina (Antituberculose), Simvastatina, Sulfametoxazol/Trimetoprim (antibiótico), Sulfassalazina (Antibiótico), Sulfamidas (Antibiótico), Telitromicina (antibiótico), Tioguanina (Antineoplasico), Ticlopidina (antiagregante plaquetário).

A maioria teve sua hepatotoxicidade confirmada em laboratório, cerca de 33% são antibióticos e outros 33% anti-inflamatórios.

Os 10 fármacos que mais frequentemente têm sido implicados com hepatite tóxico-medicamentosa são:

Amoxicilina-clavulanato, Flucloxacilina, Eritromicina, Diclofenaco, Cotrimoxazol, Isoniazida, Dissulfiram, Ibuprofeno, Flutamida, Nitrofurantoína.

Em termos de riscos relativos, as drogas mais envolvidas são:

Clorpromazina: 1 em cada 739 usuários Azatioprina: 1 em cada 1103 usuários Sulfassalazina: 1 a cada 1000 usuários Amoxicilina-clavulanato: 1 a cada 2350 usuários

Ervas medicinais também podem ser hepatotóxicas, mesmo sendo produtos naturais. Quaisquer plantas com apiol, safrol, alcalóides pirrolizidínicos ou lignanas são hepatotóxicas e entre elas se destacam: Têucrio (Teucrium chamaedrys labiateae); Confrei (Symphytum officinale L.); Cambará (Lantana camara L.); Sacaca (Croton cajucara); Kava kava; Óleo de poejo; Ma-huang (Ephedra sinica); Valeriana; Germander; Unha-de-Gato, Cáscara Sagrada.

As ervas medicinais também podem se tornar mais hepatotóxicas quando interagem com pesticidas ou com outras medicações em uso.

Qualquer outra doença hepática em evolução, como esteatose, hepatites de outras causas como alcoolismo e quimioterapias, ou cirrose já estabelecidas, tornam o comprometimento hepático mais provável e mais grave com a associação de medicações ou ervas hepatotóxicas.

A maioria das reações tóxicas induzidas por drogas é idiossincrásica e imprevisível.

A elevação dos níveis de enzimas hepáticas, exclusivamente, não prediz a gravidade da lesão hepática. O dano hepático pode desenvolver-se rapidamente e sem aviso, e as enzimas devem ser monitoradas até a resolução do quadro.

A suspensão do agente suspeito de toxicidade é a primeira medida a se adotar logo que se detecte qualquer sinal sugestivo de reação adversa.

O tratamento é essencialmente de monitorização e de suporte clínico e, quando se estabelece hepatite fulminante, o transplante hepático pode ser a única alternativa.

Texto por: Dr. Tércio Genzini – Especialista em Transplantes e Doenças do Fígado e Pâncreas